暮年的吕后，权势已臻顶峰，然其身心亦被权力与猜忌侵蚀得千疮百孔。她常梦见戚夫人、刘如意等冤魂索命，白日亦觉心神不宁，便令巫祝卜筮，得“赵王如意为祟”之解。自此，病势日渐沉重。

公元前180年三月，吕后为祓除不祥，前往长安城外的轵道举行祈福仪式。归途之中，恍惚间仿佛见一物状如苍犬，自腋下窜入其身，倏忽不见。她即刻命人占卜，卜者曰：“赵王如意为祟也。”（是赵王如意在作怪。）吕后遂觉腋下疼痛，自此一病不起。

病榻之上，吕后深知大限将至，她最放心不下的，仍是吕氏一族的安危与权位。她强撑病体，于未央宫召见吕产、吕禄，进行最后的权力布局。

她任命赵王吕禄为上将军，统领北军；吕王吕产为相国，统领南军，并谆谆告诫二人：“高帝已定天下，与大臣约，曰‘非刘氏王者，天下共击之’。今吕氏王，大臣弗平。我即崩，帝年少，大臣恐为变。必据兵卫宫，慎毋送丧，毋为人所制！”（高帝平定天下后，与大臣盟约，说‘不是刘氏子弟而称王的，天下共同讨伐他’。如今我们吕氏称王，大臣心中不平。我一旦去世，皇帝年少，大臣恐怕会发动变乱。你们一定要牢牢掌握军队守卫皇宫，千万不要为我送葬，不要被人所控制！）

然而，这番看似周密的安排，却忽略了最关键的一点：人心。她以为兵权在握便可高枕无忧，却不知那被压抑了十五年的刘氏宗亲与功臣集团的怒火，早已如地火奔涌，只待一个宣泄的出口。而她最信任的子侄吕产、吕禄，虽居高位，却无其姑母之雄才与狠辣，优柔寡断，难堪大任。

是年七月辛巳，吕后崩于未央宫。遗诏以吕产为相国，以吕禄女为少帝皇后，大赦天下。她留下了自认为万无一死的安排，企图让吕氏江山在她身后得以延续。

然而，她刚一咽气，那被她强行压制了十五年的平衡便被瞬间打破。未及发丧，吕产、吕禄虽据兵权，却因吕后遗命“慎毋送丧，毋为人所制”而不敢轻离军营，竟未能第一时间完全控制宫廷局势，给了反对势力宝贵的喘息与串联之机。